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类器官技术临床转化应用及肿瘤类器官库前沿法律问题研究

2021-10-12

前言

类器官(Organoids)是近年细胞学领域取得突破性发展的一种体外3D细胞培养技术，系用取自患者体内的原发性组织样本在体外以高成功率快速地培养人的3D组织细胞模型，形成与原器官组织结构和生物信息高度一致的“微组织” 。学界和业界目前普遍认为，类器官技术主要应用于肿瘤临床治疗中的“试药替身”即药敏检测、基础科研服务、药物安全性评价等新药研发服务，以及未来可能的再生医学应用。2017年类器官被Nature Methods 评为生命科学领域年度技术。

在实践中，一方面，类器官技术已被部分医院或临床医生在多组学框架下用于临床诊疗，并逐渐渗透到基础科研和新药研发中，进入了初步商业化阶段。医疗机构、类器官企业等组织也积极建立肿瘤类器官库，以期构建自身后续的平台级服务能力。另一方面，由于我国针对类器官技术、肿瘤类器官库的相关立法和标准、指南尚属空白，类器官技术的应用与现行医疗法规、规范存在一个融合过程，加之我国有关生物制药、生物样本库和人类遗传资源管理、LDT制度的立法和配套制度仍在不断完善当中，导致实务中类器官技术临床应用的模式各异，标准不一，且部分模式中参与方存在较大的合规风险。

本文将通过对类器官技术临床应用、组建肿瘤类器官库中的核心法律问题进行分析，并在此基础上，针对类器官厂商尤其是未来有融资和上市计划的类器官厂商，提出我们对类器官技术临床转化等商业化和工程化模式的具体建议。

一、类器官技术临床应用中的核心法律问题分析

从目前学界初步形成的共识和医疗实践看，类器官技术的临床应用主要表现在为肿瘤患者或医疗机构提供类器官肿瘤药敏检测服务，主要涉及以下法律问题或事项：

（一）类器官肿瘤药敏检测的法律性质

药敏检测服务是在手术样本、穿刺活检样本等基础上，通过肿瘤类器官药敏检测，从药物库中选择最合适病患的用药组合或诊疗方案。

2020年7月10日国家卫健委新修订的《医疗机构临床实验室管理办法》第2条的规定“本办法所称医疗机构临床实验室是指对取自人体的各种标本进行生物学、微生物学、免疫学、化学、血液免疫学、血液学、生物物理学、细胞学等检验，并为临床提供医学检验服务的实验室”。

2016年2月25日原国家卫计委发布的《关于临床检验项目管理有关问题的通知》中规定“医疗机构要建立和完善临床检验项目管理制度，加强临床检验项目管理。对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求”，“医疗机构在引入新的临床检验项目过程中，要合理设置审核程序，优化流程，提高效率，便于符合临床需求的检验项目及时得到应用。”

结合上我们认为，从法理上讲，类器官个体化药敏检测服务属于“对提取自人体的各种标本进行细胞学等检验”，并应用在“诊断或治疗疾病的过程”，当属于临床诊疗范畴内的临床检验服务；从法规规范上讲，应属于暂未明确列入临床检验项目目录的临床检验项目。

（二）作为新型医疗技术入院伦理等审查问题

2018年11月生效的《医疗技术临床应用管理办法》明确我国对医疗技术临床应用采用负面清单管理、限制类技术备案管理和医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任相结合的制度。其中禁止类、限制类技术目录由国家卫生健康委制定发布或者委托专业组织制定发布，并根据情况适时予以调整。

对于未纳入禁止类技术和限制类技术目录的医疗技术，该办法第12条规定医疗机构可以根据自身功能、任务、技术能力等自行决定开展临床应用，并应当对开展的医疗技术临床应用实施严格管理。在审核程序上，该办法第13条规定“医疗机构拟开展存在重大伦理风险的医疗技术，应当提请本机构伦理委员会审议，必要时可以咨询省级和国家医学伦理专家委员会。未经本机构伦理委员会审查通过的医疗技术，特别是限制类医疗技术，不得应用于临床。”

综上，我们认为目前类器官技术尚未见列入禁止类技术目录和限制类技术目录，鉴于其技术的相对前沿性，入院至少应当履行医疗机构的伦理审查程序。

（三）类器官肿瘤药敏检测是否涉及人类遗传资源审批问题

《人类遗传资源管理条例》（以下简称：遗传条例）第2条规定“人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料”，遗传条例规定科技部对人类遗传资源的采集、保藏、对外合作、出境进行行政许可审批或备案管理。其中“中国人类遗传资源采集审批”许可适用于在中国境内从事的中国人类遗传资源采集活动，包括重要遗传家系、特定地区人类遗传资源和国务院科学技术行政部门规定种类、数量的人类遗传资源的采集活动的规范和管理；“中国人类遗传资源保藏审批”许可适用于对在中国境内从事中国人类遗传资源保藏活动、为科学研究提供基础平台的事项的规范和管理；“中国人类遗传资源国际合作科学研究审批”许可适用于对利用中国人类遗传资源开展国际合作科学研究的规范和管理；“中国人类遗传资源出境审批”许可适用于对利用中国人类遗传资源开展国际合作科学研究，或者因其他特殊情况确需将中国人类遗传资源材料运送、邮寄、携带出境的规范和管理。

针对人类遗传资源行政许可审批的例外情形，遗传条例第3条规定“为临床诊疗、采供血服务、查处违法犯罪、兴奋剂检测和殡葬等活动需要，采集、保藏器官、组织、细胞等人体物质及开展相关活动，依照相关法律、行政法规规定执行”。

我们认为，基于类器官技术的药筛药敏检测服务在法律性质上当属于临床诊疗范畴，其发展路径是该创新医疗技术逐步提高接受度和形成专家共识，并形成更为完善的临床标准和指南，当纳入临床医疗服务法规体系监管，因此不适用遗传条例规定之行政许可范围。

（四）LDT制度与肿瘤类器官药敏检测服务

早在 2013 年 9 月，原国家卫生计生委医政管理局就批准成立“国家卫生计生委个体化医学检测试点单位”（也称为“LDT 试点单位”），首批试点单位包括中国医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医学检验所、北京博奥医学检验所3家医疗机构。除了试点单位开发的检测项目外，其余医疗机构和相关企业事实上也在进行LDT的开发。由于当时LDT模式与我国医疗器械监管法规存在一定冲突，导致许多检测类企业在上市过程中因业务合规性问题而受阻。

2021年版《医疗器械监督管理条例》第53条规定，“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定。”该条规定被普遍解读为监管部门对LDT模式正式认可。在地方层面，上海在《健康上海行动(2019-2030年)》提出“建立完善实验室自建检测方法(LDT)的管理要求和技术规范，实施LDT试点”；深圳在《深圳国际生物谷总体发展规划(2013—2020年)》提出“研究借鉴‘实验室自主开发检测方法’(LDTs)等先进国家或地区的监管模式”。

值得关注的是，目前对“国内尚无同品种产品上市”、“医疗机构自行研制在本单位内使用”、 “执业医师指导”、“符合条件的医疗机构”等问题的执行标准仍待后续配套文件进行进一步明确。

综上我们认为，基于类器官技术的药敏检测服务作为临床需求前沿，相关产品确无同品种IVD上市产品的临床诊疗项目，随着LDT配套相关配套文件进一步落实，在入院检测和三方检验实验室检测端有望加速临床应用进程。

（五）类器官技术立法和具体临床标准、指南的空白有待解决

尽管上文对类器官技术用于临床的法律性质作出分析，但目前尚无法律法规对类器官技术相关问题作出明确界定，类器官相关技术瓶颈如冷冻及复苏、取材与扩增、体内外微环境差异、异质性和可重复性等亦尚需突破，同时在类器官应用的诊疗技术上尚未形成专家共识和具体临床标准和指南。

上述因素共同导致了相关类器官技术临床应用相关法律责任存在不确定性，并构成类器官技术临床应用前景的潜在障碍。如由于《民法典》第1222条规定的医疗机构过错推定情形中有“违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定”的情形，在类器官技术相关临床标准或指南未出台的情况下，医疗机构会趋于谨慎和保守。

随着类器官技术的逐渐成熟和商业化进程的推进，上述空白有待逐步解决。

二、类器官建库中的核心法律问题

生物样本库是指标准化地收集、保存用于各种研究的正常或病理标本，包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本（DNA、RNA、蛋白等）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统。按照生物样本库相关规范和标准的内涵，生物样本库包含国家级、省级大型生物样本库，区域生物样本库、医疗机构和高校、企业生物样本库、实验室的小型生物样本库以及储存和制备细胞和组织储存库等。按此定义，肿瘤类器官库属于生物样本库。

正如《中国医药生物技术协会生物样本库（试行）》中提到的，医学标准化、高质量的生物样本库是重大疾病 (尤其肿瘤)基础与临床研究、临床诊治技术研发、药物靶点研发、健康 (预测预防)研究与产业化，即实现转化医学的最宝贵资源、最重要环节之一，也是当今生命科学原创性研究、生物医药产业自主创新体系中至关重要的环节与保证，也即其主要应用领域。目前我国生物样本库监管法规体系整体如下：

（一）类器官库的伦理审查问题

（1）我国针对生物样本库伦理审查立法情况

原卫计委2016年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（以下简称：审查办法）对各级各类医疗卫生机构开展涉及人的生物医学研究伦理审查工作进行了详细的规定，但对生物样本库以及医疗卫生机构之外的其他组织建立生物样本库的伦理审查问题均无针对性规定。彼时，国际医学科学理事会（CIOMS）2016年更新的《涉及人的健康相关国际伦理指南》第11章“生物材料及相关数据的采集、存储和使用”和第12章“健康相关研究数据的采集、存储和利用”，明确了生物样本/数据存储、管理和使用的相关内容，对样本入库知情同意的方式、知情同意书要素、样本库管理、样本出库使用的伦理问题等提出要求，在一定程度上为国内生物样本库建设提供了依据，也是当时国际国内法规指南中重点介绍生物样本库储存管理的指南文件。

2020年4月国家市场监督管理总局和国家标准化管理委员会发布《人类生物样本库保藏伦理要求》（GB/T-38736-2020，2020年11月1日实施，以下简称：伦理要求），明确人类生物样本保藏的相关活动主要包括了采集、收集、保存、分发、传输、使用和处理、共享、转让、结果发布、药物研发、国际合作等，并对生物样本保藏伦理原则、知情同意、隐私保密和保护、样本使用、伦理委员会和伦理审查等作出详细规定。伦理要求是对审查办法的有效补充，填补了我国生物样本库伦理审查标准的空白。值得关注的是，在地方层面，2020年初上海市临床研究伦理委员会发布的《人类生物样本库伦理审查范本》，对伦理审查的具体内容、要点和流程进行了详细的规定，对业界具有较大参考价值。

（2）企业等非医疗机构建立类器官库是否需履行伦理审批问题

尽管审查办法第2条规定了“本办法适用于各级各类医疗卫生机构开展涉及人的生物医学研究伦理审查工作”，企业并非该办法适用主体，但是保藏要求明确了“本标准规定了人类生物样本，包括含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等采集、收集、保存、分发、使用等事项的伦理规范，以及与这些样本相关数据的伦理要求”，“本标准适用于利用人类生物样本开展的临床试验、临床药物开发试验及国际国内科研合作”，也即并未对建立生物样本库的主体作出区分。

同时，根据科技部发布的《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南南》规定，申请保藏审批需要提供知情同意书文本、伦理审查批件、保藏方案、保藏管理制度、保藏技术文件等材料。

综上，我们认为，相关医疗机构、科研院所和企业等组织建立生物样本库的，均应当按照审查办法、伦理要求等现行落地的法规和标准进行伦理审批。

（二）类器官库涉及的人类遗传管理问题

首先，根据遗传条例和《行政许可法》规定，生物样本库涉及对人类遗传资源的保存，应当向科技部人遗办申请人类遗传资源保藏审批。

其次，如前所述生物样本库主要应用于“重大疾病 (尤其肿瘤)基础与临床研究、临床诊治技术研发、药物靶点研发、健康 (预测预防)研究与产业化”，已突破“临床诊疗”范畴，因此不适用遗传条例第3条规定的行政许可例外情形。

综上，我们认为相关医疗机构、科研院所和企业等组织建立生物样本库的，均应当按照遗传条例申请保藏行政许可审批。特别指出的是，因遗传条例属于行政法规，因此相关医疗机构或企业在未履行人遗办保藏审批的情况下，与病患或第三方签订针对含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等采集、收集、保存、使用协议的，该协议因违反法律和行政法规的强制性规定而无效，其相关民事合同权利不受法律保护。

（三）组建类器官库过程中涉及的其他问题

（1）《个人信息保护法》背景下的知情同意和隐私保护问题

即将于2021年12月生效的《个人信息保护法》对个人信息处理者收集、存储、使用、加工、传输、提供、公开、删除等环节作出详细规定，旨在保护个人信息权益，规范个人信息处理活动，促进个人信息合理利用，并与《民法典》第111条“自然人的个人信息受法律保护” 条款及相关司法解释共同构成我国对个人信息保护的法律法规和法律责任闭环。

国家药监局于2020年6月新修订的《药物临床试验质量管理规范》第24条对药物临床试验中提供给受试者的知情同意书应当包括内容作出明确列举，包括临床试验概况、临床试验所涉及试验性的内容、受试者相关身份鉴别记录的保密事宜不公开使用、其他可选的药物和治疗方法及其重要的潜在获益和风险等共计20项，符合当前加强个人信息保护的整体趋势，对于生物样本采集和保存环节的知情告知具有较大参考意义。

综上，生物样本库涉及病患或捐献者的个人隐私信息，在《个人信息保护法》即将实施背景下，生物样本库申请主体宜完善知情告知的内容，严格执行知情同意签署要求，并加强对入库信息的隐私保护管理。

（2）《数据安全法》和《生物安全法》背景下的生物样本数据安全问题

席大大总书记在2021年9月29日中共中央政治局集体学习中强调，应加强国家生物安全风险防控和治理体系建设，提高国家生物安全治理能力，切实筑牢国家生物安全屏障。

生物样本库数据安全当然的属于生物安全范畴。2021年4月15日实施的《生物安全法》第56、57条规定了利用国内人类遗传资源开展国际合作和对外提供须进行批准和备案；2021年9月1日实施的《数据安全法》第24条、25条、36条明确了关于数据安全审查制度、数据出口管制、非批准不得向境外执法提供的规定；《网络安全法》37条规定了关键信息基础设施的运营者境内存储数据和境外提供数据须进行安全评估；2021年9月1日实施的《关键信息基础设施安全保护条例》第6条明确运营者应“在网络安全等级保护的基础上，采取技术保护措施和其他必要措施，应对网络安全事件，防范网络攻击和违法犯罪活动，维护数据的完整性、保密性和可用性”。

综上，在《数据安全法》、《生物安全法》实施背景下，各生物样本库主体宜从数据来源和使用合规、国家生物数据安全两个角度加强样本库日常数据安全管理工作，尤其加强国际合作和数据跨境的管理，依法履行事前审批和安全审查程序。

三、对类器官企业临床应用及类器官建库的合规建议

（一）对当前类器官临床应用模式的法律评价及建议

如上所述，由于当前类器官技术尚未形成专家共识和临床标准，导致业界部分类器官厂商和医院在临床应用上模式各异，并普遍呈现为以下合规风险：

（1）类器官药敏检测服务未履行医院伦理审查等程序，医院仅提供临床应用场景，由类器官企业直接与病患订立检测合约并结算，且部分企业未取得三方检验所资质，存在较大合规风险。 

（2）取样样本来源存在合规瑕疵，由医疗机构在治疗过程中提取样本后，在无相关协议支撑的基础上，直接提供给类器官企业用于类器官培养，使得类器官企业的样本来源存在合规瑕疵。 

（3）知情同意环节存在合规瑕疵，如知情告知书内容存在明显缺失，取样后样本进入类器官企业或医院样本库的，未按照保藏伦理要求进行告知等瑕疵。 

结合现行法律法规和临床实践，我们认为目前类器官技术的临床应用可重点关注如下模式： 

（1）医院履行伦理委员会审核等程序后，组建自身类器官肿瘤药敏检测医疗服务体系，类器官企业在合规协议的框架下参与； 

（2）医院履行伦理委员会审核等程序后，类器官企业或三方检验所与医院合作，按照LDT模式共建实验室； 

（3）类器官企业依托自身检验所资质，参照《医疗器械监督管理条例》第53条规定实施临床诊疗应用，并在合规协议的基础上解决样本来源合法的问题。

（二）厘清须申请保藏审批许可的业务边界

在实务中，类器官企业多在提供肿瘤类器官药敏检测服务过程中，同时构建自己的肿瘤类器官库，以期获得后续服务于基础科研、药品研发的商业能力。

我们认为，类器官企业需明确，一旦对肿瘤类器官的应用突破了“临床诊疗”范畴，即应当按照遗传条例的规定，申请生物样本库保藏许可审批。尽管目前监管处罚实务中尚未发生针对未经保藏审批组建生物样本库的处罚案例，但若类器官企业突破“临床诊疗”范畴采集、存储和使用类器官，即未经审批自建肿瘤类器官库，将因存在业务合规风险而给后续上市计划带来一定障碍。

（三）建库过程中伦理委员会的组成方式

在实务中类器官企业选择直接作为申请主体，组建伦理审查委员会的较少。对于在发展阶段的类器官企业而言，可关注如下具有实证案例的模式： 

（1）企业与医疗机构、科研院所合作设立新主体，以新主体作为申请人建立生物样本库，由医疗机构、科研院所组织伦理委员会成员并最终提供伦理审查批件。 

（2）由企业与医院或研究所合作共建生物样本库，由企业作为申请人，医院、研究所作为合作机构，依托其伦理审查委员会提供审查批件。

（四）有上市计划的类器官企业的特别提示

如上所述，由于目前我国尚无针对类器官的立法，行业亦未形成相关临床标准或指南，导致类器官企业在商业化和工程化的过程中呈现重市场化而轻合规性的倾向。 

我们认为，尽管类器官技术的立法尚属空白，但我国针对医疗服务、药械研发、生物样本库和人遗资源管理、生物安全等监管法规和标准体系已逐渐完备。因此，有上市计划的类器官企业宜结合自身融资和上市计划，一方面遵循现有法规体系，确保业务模式在上位法框架下的合规性；另一方面关注类器官领域这一医疗技术细分领域的立法和相关标准、指南的制定情况，及时作出调整和贯标，确保公司在细分领域法规框架下的合规性。

总之，类器官技术作为相对前沿的医疗技术，在我国推进基础科学研究和临床转化的趋势下，在保障生物安全和生物、医疗数据有效开发利用双目标的大背景下，有望在多方共同努力下，推进其在临床精准诊疗、基础研究、新药研发等场景的合规、高效转化和应用。

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